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癌細胞の特徴 Vol.003 [癌を知る]


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 ~ ブドウ糖を絶てば、がん細胞は死滅する! ~

● 癌細胞の特徴 Vol.003

 ◆ HIF-1の役割

 細胞が酸素不足に陥った際に、誘導されてくる転写因子であるHIF-1は、αβの2つのサブユニットからなるヘテロ二量体です。

 このうち、βサブユニットは定常的に発現していますがHIF-1αは、酸素が十分に存在するときにはユビキチン化して、26Sプロテアソームで分解され、活性がなくなります。

 逆に、低酸素になるとHIF-1αは安定化し、核に移行して遺伝子の低酸素反応エレメント(hypoxia response element)に結合し遺伝子の発現を誘導します。

 HIF-1は、各種解糖系酵素、グルコース輸送蛋白、血管内皮増殖因子、造血因子エリスロポエチン等、多くの遺伝子の発現を転写レベルで促進し、細胞から組織・個体に至るすべてのレベルの低酸素適応反応を高める働きをしていますが、一方で、TCA回路につながるピルビン酸脱水素酵素(ピルビン酸から、「アセチル CoA」を生成する酵素)を抑制して、酸化的リン酸化を積極的に抑える作用もあります。

 更にHIF-1は、癌細胞の増殖や転移・浸潤や悪性化進展において鍵になる100以上の遺伝子の発現を調節しており、この中には、血管新生、エネルギー代謝、細胞増殖、浸潤、転移、などに関与する多くの遺伝子が含まれています。

 腫瘍血管の新生は、低酸素で誘導されますが、血管新生に関わる40以上の遺伝子の発現を誘導するHIF-1は、血管新生促進因子の産生スイッチを入れるマスタースイッチとも言えます。

 その為、HIF-1の働きを阻害すれば、血管新生を阻害して癌細胞の増殖を抑えることができるのです。

 また、HIF-1は低酸素状態のときだけでなく、癌細胞の増殖シグナル伝達系であるPI3K/Akt/mTORシグナル伝達系を介しても活性化されます。

 従って、癌細胞では低酸素状態でなくてもHIF-1活性が常時亢進しており、酸素があっても嫌気性解糖系のスイッチが切れないのです。











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